Em 2508, uma nave estelar de mineração em grande escala "USG Ishimura" responsável pelo projeto de "craqueamento de planetas" estava realizando uma missão de mineração no "Sistema Aegis VII" (Aegis VII).
Um sinal de socorro foi enviado repentinamente à "Concordance Extraction Corporation" (CEC), à qual o navio estava afiliado,
e as comunicações foram interrompidas.A CEC despachou o pequeno navio "USG Kellion" para Ishimura para trabalhos de reparo e investigação.
Quando o Kerion estava prestes a se aproximar do Ishimura, a navegação do cabo gravitacional do Ishimura falhou,
fazendo com que o Kerion perdesse o controle e colidisse com a cabine de comando durante o pouso.
Logo após todos embarcarem no navio, descobriram que não havia ninguém dentro do Ishimura.Um grupo de criaturas alienígenas desconhecidas saltou de vários dutos de ventilação em um instante,
matando dois seguranças, exceto o engenheiro Isaac Clarke.
A especialista em informática Kendra Daniels e o chefe de segurança Zach Hammond escaparam
Como muitos dos principais sistemas da nave falharam ou foram danificados, Hammond e Candela instruíram Isaac, que estava sozinho do lado de fora, a reparar vários sistemas, a fim de ganhar tempo para sobreviver.
Isaac viajou ao redor do Ishimura e reuniu pistas dos textos e registros de áudio deixados pela tripulação.
Ele descobriu que o Ishimura estava conduzindo mineração ilegal nesta galáxia e que os mineiros estavam em processo de estabelecer colônias na superfície do planeta.
Um misterioso artefato alienígena chamado "Marcador Vermelho" foi encontrado; o Capitão Benjamin Mathius (Capitão Benjamin Mathius) e a maioria dos membros da tripulação eram membros do poderoso grupo religioso "Unitologia", crentes leais
Depois de transportar o selo divino para o navio, ele começou a se dedicar à pesquisa do selo divino. No entanto,
o selo divino pareceu fazer com que um grande número de mineiros coloniais e a tripulação do Ishimura sofressem de graves alucinações e sintomas de pânico, e incidentes de canibalismo ocorreram um após o outro.
Matthias, que fez vista grossa a todas as crises, insistiu em trazer o selo de volta à Terra para ser consagrado. No entanto,
o diretor científico Terrance Kyne acreditava que o capitão havia perdido a racionalidade e acidentalmente o matou com uma agulha enquanto tentava injetá-lo com um sedativo, capitão
E um certo sinal eletromagnético emitido pelo código genético gravado no selo divino começou a transformar todos os falecidos em terríveis criaturas alienígenas “Necromorfos” que são extremamente agressivos com os não-espécies.
A colônia caiu primeiro e o número de infecções continuou a aumentar. Como uma nave da colônia acidentalmente trouxe um necromorfo para Ishimura, a nave estelar também foi infectada e abandonada aqui.
Durante o processo de reparo do casco, Isaac conheceu um cientista louco, Dr. Challus Mercer, que criou um necromorfo artificial chamado "O Caçador"
cujos membros podem ser regenerados infinitamente. Isaac uma vez subjugou o Predador usando tecnologia criônica.
Além disso, Isaac também está procurando por sua namorada e médica de Ishimura, Dra. Nicole Brennan. Isaac uma vez viu Nicole, mas havia uma lacuna entre os dois e eles não conseguiram encontrá-la.
Isaac enviou um sinal de socorro através de um pequeno meteorito projetado da nave, atraindo a atenção do destróier estelar mais próximo "Valor" pertencente à "Força de Defesa da Terra" de Ishimura.
No entanto, o Spirit recuperou uma cápsula de resgate do Ishimura, que continha um necromorfo,
e foi inicialmente lançada por Hammond por autopreservação; isso resultou no Spirit também caindo e colidindo diretamente no porão de carga do Ishimura No.
Hammond foi o primeiro a embarcar no Courage e descobriu que o navio foi realmente enviado pelo governo para destruir evidências da aniquilação do Ishimura; e o registro escrito encontrado por Isaac dentro do navio também confirmou
Isaac leva o núcleo de impulso do Valor para alimentar a nave de fuga, mas Hammond morre nas mãos de um grande necromorfo no processo, cobrindo a fuga de Isaac do Valor.
O sobrevivente Kane contatou Isaac, na esperança de que ele pudesse ajudar a transportar o selo divino de volta ao planeta para suprimir o zumbi gigante "Hive Mind" que vive dentro do planeta,
que usa sua mente para controlar outros zumbis.
Isaac soube que um navio especialmente projetado para a evacuação de oficiais de alto escalão estava armazenado no navio.
Enquanto procurava as peças necessárias, ele encontrou Moser novamente, que libertou o Predador novamente.
Depois que Isaac incinerou completamente o Predador usando os propulsores de foguete da nave,
Mercer cometeu suicídio "dedicando-se" ao Necromorfo. Através da orientação de Kane, Isaac carregou o selo divino no navio
No entanto, Candela atirou em Kane e depois escapou sozinha em uma nave com o selo.
Ela usou um vídeo para revelar a Isaac que ela era na verdade uma espiã enviada pelo governo da Terra, responsável por trazer o selo de volta aos seus superiores.
Ela revelou que esta marca é na verdade feita pelo homem e foi reproduzida através de engenharia reversa baseada no artefato alienígena original "Black Marker" encontrado na Terra há centenas de anos.
O governo sempre o colocou nesta galáxia Aegis VII para bloqueá-lo e monitorizar o seu desempenho; no entanto,
o planeta é agora explorado ilegalmente pela empresa CEC, que inadvertidamente causou este desastre.
Isaac, que estava isolado e indefeso, de repente recebeu um contato de Nicole. Nicole guiou Isaac na sala de controle para controlar remotamente o navio para retornar automaticamente ao Ishimura,
fazendo com que Candela tivesse que escapar do navio em um barco salva-vidas.
Isaac transportou o selo divino de volta ao seu local original na colônia do planeta. Embora o processo tenha suprimido os Cérebros,
ele também destruiu todos os cabos gravitacionais que cercavam a colônia, fazendo com que o enorme minério contido pelo Ishimura começasse a cair.
Candela apareceu novamente e planejou roubar o selo. Ao mesmo tempo, ele mostrou o autovídeo completo de Isaac Nicole,
que mostrava que Nicole havia realmente cometido suicídio com uma injeção fatal, e a "Nicole" que Isaac viu antes era apenas para o selo. A "ilusão" criada para guiá-lo para transportá-lo de volta ao planeta
Quando o selo foi movido, os Cérebros acordaram novamente e mataram Candela no local quando ele estava prestes a escapar. Sem saída,
Isaac mata com sucesso o gigantesco Brain One após uma batalha emocionante, fazendo com que seu corpo caia de volta no poço de mineração.
Isaac imediatamente dirigiu a nave, derrubou o selo divino e fugiu do planeta. A colônia foi completamente destruída com o impacto do grande minério.
Ao sair da galáxia, Isaac tirou o capacete e assistiu novamente ao vídeo do suicídio de Nicole, desligando-o porque não queria ver o final.
Então, Isaac de repente sentiu um arrepio, então olhou para o banco do motorista à direita e viu uma “Nicole” coberta de sangue pulando e atacando-o...