Cerca de 15 anos após o incidente da “Ilha dos Mortos”, os militares dos EUA foram forçados a colocar Los Angeles sob uma zona de quarentena abrangente devido a um novo e mais poderoso surto de zumbis
Enquanto Los Angeles está em quarentena, seis pessoas (apelidadas de "The Killers") embarcam em um dos últimos voos de evacuação para fora da cidade: Bruno, o vigarista
Carla, a mecânica, Danny, o varejista, Ryan, a stripper com tema de bombeiro, e Jock Amy e o dublê Jacob
No caos, uma pessoa infectada acaba no avião e os militares a derrubam. Doom Slayer sobrevive por pouco ao acidente, mas é mordido enquanto ajuda outros sobreviventes
Eles conseguem chegar à casa de uma das sobreviventes do acidente, a atriz Emma Jaunt, que relutantemente os acolhe, apesar da infecção
O ex-namorado de Emma, Sam B, chega à mansão com a intenção de tirar Emma da cidade, revelando que está imune à infecção, e os assassinos percebem que também estão imunes
Com os assassinos ainda com a intenção de escapar da cidade, eles se dirigem para o centro de evacuação mais próximo, no Hotel Halperin, apenas para encontrá-lo lotado de pessoas infectadas
Eles recuperaram um rádio e contataram o médico do CDC, Dr. Reuben Reed, que lhes pediu que viajassem até seu abrigo em Santa Monica para usar sua imunidade para sintetizar um tratamento. Sam avisa os assassinos para não confiarem em Reed
Os assassinos atravessam os esgotos até Santa Monica e descobrem que os cadáveres de zumbis jogados nos esgotos pelo exército se fundiram para formar um tumor gigante semelhante a um tumor que se espalha sob a cidade
Eles são parados por outro grupo de sobreviventes, liderado por Lola Konradt, que joga o Doom Slayer em um poço cheio de zumbis, desencadeando temporariamente sua raiva bestial, que eles usam para matar todos os zumbis
Os assassinos conseguiram chegar ao santuário de Reed no Serling Hotel, onde ele lhes disse que os militares não os resgatariam a menos que fornecessem prova de imunidade
o que significava usar Reed no sobrecarregado equipamento de teste da sede do CDC
Os assassinos recuperaram seus equipamentos e voltaram para descobrir que Reed e Conradt eram conhecidos. Os assassinos são então enviados para encontrar a filha desaparecida de Reed
Tisha, que está trabalhando com uma equipe de hackers para investigar misteriosos dados criptografados trocados pelo CDC
Tisha fornece a Doom acesso direto a Conrad em troca de eles darem a ela mais tempo para investigar o CDC
Conradt revelou aos assassinos o laboratório secreto para onde Reed enviou outros indivíduos imunes. Enquanto lutavam contra as cobaias infectadas
os Slayers sucumbiram aos seus instintos selvagens e atacaram Tisha, que aparentemente os matou apenas para ser revivido por Conrad
Ela explica que ela, seus seguidores e os assassinos são uma nova espécie de humanos conhecidos como "primors" que podem absorver infecções chamadas autofagossomos enquanto mantêm suas mentes e ganham habilidades extraordinárias, como aumento de força, velocidade ou habilidades, entrando em um raiva e se envolver em uma mente coletiva telepática com outros espíritos
Antes de partir, ela avisa aos assassinos que Reed não está realmente procurando uma cura. Os assassinos voltaram ao Serling Hotel para confrontar Reed, apenas para descobrir que ele havia fugido para um laboratório no Hollywood Boulevard com Tisha e que era o responsável pelo surto de autofagossomos em toda a cidade
Irritados por serem constantemente enganados, os Doom Slayers convocaram Emma, Sam e o piloto de helicóptero Barton para roubar o helicóptero de Reed e deixar a cidade.
Eles chegam ao Hollywood Boulevard, onde Sam começa a sucumbir aos autofagossomos e sua imunidade continua a deteriorar-se. Doom segue em frente e confronta Reed, que admite ter liberado autofagossomos na cidade para filtrar o espírito primordial
e explica que os autofagossomos não são uma praga, mas o “relógio” básico do genoma humano, que é codificado para destruí-los em um momento predeterminado e transformá-los em zumbis, ao mesmo tempo que transforma um em cada milhão de humanos em deus da metamorfose.
Ele acreditava que os Yuanshen eram uma anomalia do autofagossomo ou uma "fantoche" do autofagossomo, e que seu "sangue divino" era a única maneira de encontrar uma maneira de neutralizá-lo, razão pela qual, de acordo com seu diário
Ele usou o vetor retroviral do patógeno original HK para enganar o estado de clock zero em menor escala para criar surtos e almas. Ele deu a Doom uma dose da cura autofagossômica e revelou que Tissa também a carregava em seu corpo
Porque ele secretamente injetou sangue da alma nela antes de ela nascer, a fim de colher esse agente de cura para o resto de sua vida. Reed sucumbe ao autofagossomo, forçando os assassinos a matá-lo enquanto Tisha escapa
Os assassinos voltaram para Sam, Emma e Barton e trataram Sam, Emma e Barton, salvando sua vida
Doom decide ficar e encontrar Tisha e ajudar os outros sobreviventes presos na cidade. Enquanto Emma, Sam e Barton escapam de Los Angeles, Conradt e seus seguidores espionam Doom Slayer enquanto ele luta contra outra horda de zumbis